L'LSD fu sintetizzato per la prima volta dal chimico svizzero Albert Hofmann nel 1938 dall'acido lisergico usando un fungo del grano nel tentativo di sviluppare un nuovo analettico. Hofmann ha scoperto i suoi famigerati effetti dopo aver assorbito involontariamente una quantità relativamente grande attraverso la sua pelle. Successivamente, l'LSD suscitò un eccezionale interesse per la psichiatria negli anni '50 e all'inizio degli anni '60, con Sandoz che lo distribuì ai ricercatori nel tentativo di trovare un uso commerciabile.
La psicoterapia assistita dall'LSD è stata praticata negli anni '50 e '60 da psichiatri con risultati promettenti nel trattamento di condizioni come l'alcolismo. L'LSD e altri psichedelici sono diventati sinonimo del movimento controculturale che ha portato l'LSD a essere visto come una minaccia per l'amministrazione americana e la sua successiva designazione come sostanza della Tabella I nel 1968.
